Deficiencia congénita del factor XIII

¿Qué es la deficiencia congénita del factor XIII?

El organismo ejecuta una serie de pasos complejos para detener una hemorragia. Comienza cuando los pequeños vasos sanguíneos llamados vasos capilares se lesionan, lo que provoca el estrechamiento del vaso y la formación de un tapón plaquetario en el lugar de la lesión. Esto desencadena un proceso llamado coagulación, en el que un grupo de proteínas (o factores) actúan en conjunto para crear un coágulo sanguíneo sólido. Este proceso da lugar a una proteína llamada fibrina. Luego, la fibrina forma hebras que se unen, como si fuera una red intercalándose alrededor de las plaquetas. Esa red le da estabilidad al coágulo sanguíneo y detiene la hemorragia hasta que la pared vascular pueda cicatrizar.

El factor XIII (13) es uno de los factores que desempeña una función particular para ayudar a coagular la sangre. Aunque no es uno de los factores que hacen que la sangre se coagule, es importante para producir un coágulo fuerte. Para que el factor XIII pueda actuar, una proteína llamada trombina y el calcio sanguíneo lo “encienden” o activan. Como el último paso en la vía de la coagulación sanguínea, hace esto ayudando a entrecruzar las hebras de fibrina, lo que básicamente convierte un grupo de hebras de fibrina en una fuerte malla o red. Esto también hace que sea más difícil que el coágulo se degrade. Es por esto que en un principio se le llamó factor estabilizador de la fibrina (FSF, por sus siglas en inglés).


Las personas con deficiencia congénita (o hereditaria) del factor XIII nacen con concentraciones bajas del factor XIII en la sangre. La deficiencia congénita del factor XIII es muy rara y afecta solo a 1 de cada 2 millones de personas (alrededor de 100 a 125 personas en los EE. UU.).

Aunque se forma el coágulo inicial y la hemorragia se detiene, el coágulo a la larga se degrada. La hemorragia se reanuda 12 a 48 horas después de la intervención quirúrgica o el traumatismo porque se degrada el coágulo sanguíneo. Esto ocasiona una tendencia de por vida a la formación de moretones extensos, hemorragias musculares y articulares, abortos espontáneos, hemorragias en el cerebro, hemorragias asociadas al embarazo o el parto, y hemorragias después de una intervención quirúrgica o un traumatismo. Las personas con deficiencia congénita del factor XIII también pueden tener problemas con la cicatrización de las heridas después de una lesión u operación, y pueden tener dificultad para concebir y llevar a término completo un embarazo.

La cantidad normal de la actividad del factor XIII en la sangre varía considerablemente, entre un 53% a un 221%. Recientemente, una organización internacional propuso una clasificación de la gravedad de la deficiencia del factor XIII basada en el porcentaje de actividad del factor y los síntomas asociados, aunque la conexión entre la actividad del factor y los síntomas es mucho menos fuerte en la deficiencia congénita del factor XIII que en algunas otras deficiencias de factores, como la hemofilia. Cuantificar las concentraciones de factor XIII es también más difícil que para otros trastornos hemorrágicos (ver “¿Cómo se hace el diagnóstico?” más adelante).

  • Leve (≥30% de actividad): Los pacientes se mantienen mayormente asintomáticos, pero pudieran padecer hemorragias durante un traumatismo, un procedimiento quirúrgico o con el embarazo o el parto.
  • Moderada (<30% de actividad): Los pacientes podrían tener hemorragias espontáneas leves, o hemorragias desencadenadas por un traumatismo, una operación o el embarazo o el parto.
  • Grave (actividad no detectable): Los pacientes podrían presentar hemorragias espontáneas, copiosas e incluso potencialmente mortales.

Existen dos tipos de deficiencia congénita del factor XIII, ya que este factor en realidad consta de dos partes. La parte A (llamada subunidad A) del factor XIII es responsable de conectar la fibrina entre sí; se conoce como la enzima o parte enzimática. La parte B (llamada subunidad B) actúa como un guante protector (imagínese una pelota de béisbol en un guante) que viaja por el torrente sanguíneo con la parte A y la protege para que no se degrade y pueda permanecer por más tiempo en la circulación. A la mayoría de las personas con deficiencia congénita del factor XIII de hecho les falta la parte A o no les funciona. Esto ocurre en alrededor del 95% o en 19 de cada 20 personas afectadas.

Como dato interesante, las partes A y B del factor XIII ni siquiera se producen en el mismo lugar del cuerpo. Cierta células en la médula ósea producen la parte A y la hacen en pares. Las partes B se producen en el hígado y luego entran al torrente sanguíneo, donde se unen a las partes A: como una pelota y un guante.


¿Qué la produce?

 

Alrededor de 1 de cada 2 millones de personas alrededor del mundo tiene deficiencia congénita del factor XIII. Afecta por igual a hombres y mujeres y a todas las etnias. Con frecuencia, a los niños se les diagnostica temprano en la vida después de presentar hemorragia del cordón umbilical, mediante los antecedentes familiares o debido a episodios hemorrágicos graves, entre ellos posible hemorragia en el cerebro, si no se inicia el tratamiento de reemplazo de rutina.

Los seres humanos tienen 22 pares de cromosomas (autosomas) más los cromosomas sexuales (X e Y). A diferencia de la hemofilia congénita que es un defecto genético recesivo dentro del cromosoma X, por lo que normalmente se ve solo en varones, la deficiencia congénita del factor XIII es una enfermedad “autosómica recesiva” que afecta a ambos sexos. El término “recesivo” significa que, para tener la enfermedad, la persona tiene que heredar un gen afectado de cada uno de sus padres. Los padres podrían tener la deficiencia congénita del factor XIII (2 genes afectados; lo que se conoce como homocigótico) o ser “portadores” (un gen no afectado y uno afectado; lo que se conoce como heterocigótico). Las ilustraciones a continuación muestran los posible patrones hereditarios de una enfermedad autosómica recesiva.

 

Estos riesgos se aplican a cada embarazo. Por ejemplo, si ambos padres son portadores, en cada embarazo habrá una probabilidad de 1 en 4 de que el bebé resulte afectado. La probabilidad de tener dos hijos con la deficiencia del factor XIII es de ¼ (primer embarazo) x ¼ (segundo embarazo) o 1/16 (1 en 16).

En la deficiencia congénita del factor XIII es un poco más complicado, ya que de hecho hay dos genes, uno para la parte A y otro para la parte B. El gen para la parte A del factor XIII (llamado FXIIIA) está en el cromosoma 6, y se han identificado más de 60 anomalías; el 95% de los pacientes con deficiencia congénita del factor XIII tiene este defecto genético. El gen para la parte B (llamado FXIIIB) está en el cromosoma 1, y solo existen unas pocas familias en el mundo con esta deficiencia sumamente infrecuente, cerca de 1 de cada 20 pacientes con deficiencia congénita del factor XIII.

Además de los 2 genes distintos que codifican 2 proteínas, la deficiencia congénita del factor XIII también es un poco más complicada porque los pacientes que solo tienen un gen afectado (portadores) pueden presentar síntomas, lo que se conoce como deficiencia heterocigótica. Los portadores que solo tienen una copia afectada del gen A o el B pueden sangrar después de una operación, un traumatismo o procedimientos dentales.

Además, las mujeres podrían padecer de menorragia (menstruaciones abundantes) y hemorragia puerperal (sangrado después del parto). Los resultados de un estudio reciente indican que aunque la deficiencia verdadera de la subunidad B del factor XIII es poco frecuente, los portadores sintomáticos de anomalías de la subunidad B (deficiencia heterocigótica de la subunidad B) son más comunes de lo que se creía anteriormente.

¿Cuáles son los síntomas?

El primer caso de deficiencia congénita del factor XIII fue descrito por el Dr. Duckert en Zúrich, Suiza en 1960, y presenta muchos de los síntomas cardinales de la enfermedad. Él vio a un niño de 7 años con antecedentes de hemorragia del cordón umbilical 12 días después del nacimiento, hemorragia en la cabeza después de un traumatismo leve cuando tenía un año de edad y numerosos golpes y moretones que sangraban por semanas o meses de heridas que cicatrizaban muy lentamente. Su hermanito de 18 meses tenía síntomas parecidos. Dos tíos-abuelos maternos murieron por hemorragias: uno del cordón umbilical después del nacimiento y el otro de hemorragia en el cerebro.

Veinte años más tarde, el Dr. Lorand agrupó todas las descripciones de casos que se habían escrito acerca de la deficiencia congénita del factor XIII, que en ese momento totalizaban 90 casos comprobados y otros 22 presuntos casos (p. ej., parientes de pacientes conocidos). Estos datos destacan el 80% de los pacientes con hemorragia umbilical apenas después del nacimiento y el 30% de los pacientes sin tratamiento de reemplazo con hemorragias en la cabeza, que con frecuencia condujeron a la muerte. El gráfico proveniente de esos datos que aparece a continuación sigue siendo reconocido como uno de los mejores resúmenes de los tipos de hemorragia en esta enfermedad muy poco frecuente.


Veamos esos síntomas con un poco más de detalle:

  • Hemorragia umbilical - Con frecuencia, el primer signo clínico de la deficiencia congénita del factor XIII unos pocos días después del nacimiento o cuando se desprende el cordón umbilical.
  • Moretones/piel/músculos - Los pacientes tienen una tendencia de por vida a presentar moretones superficiales (60%), así como hemorragias en y debajo de la piel, la boca y las encías, y los músculos.
  • Hemorragia en el cerebro - La alta incidencia de hemorragias en el cerebro (30%, cerca de 1 de cada 3 pacientes) es un signo característico de la deficiencia congénita del factor XIII. Las hemorragias cerebrales pueden ocurrir con o sin un traumatismo, y a menudo se presentan en los primeros años de vida. Son la causa principal de muerte en los pacientes con deficiencia importante del factor XIII que no reciben tratamiento de reemplazo mensualmente o de forma habitual.
  • Operación/traumatismo - Las hemorragias después de una operación o traumatismo son frecuentes, y también puede verse cicatrización tardía en hasta el 17% de los pacientes.
  • Embarazo/parto - Las mujeres con deficiencia congénita del factor XIII con frecuencia no pueden llevar a término un embarazo y sufren abortos espontáneos tempranos.

Por lo general, la gravedad del sangrado depende del nivel de actividad del factor XIII en la sangre. Aquellas personas con niveles muy bajos podrían experimentar hemorragias espontáneas importantes. Otras personas con deficiencia congénita del factor XIII podrían no tener ningún síntoma. Los pacientes con deficiencia congénita grave del factor XIII podrían presentar hemorragias potencialmente mortales en la cabeza si no reciben reemplazo habitual del factor XIII. Sin embargo, no hay una coincidencia exacta entre los síntomas hemorrágicos y la concentración del factor, y las pruebas de laboratorio que se usan para cuantificar las concentraciones del factor no son muy exactas a concentraciones bajas (menos del 10% de actividad).

Dado que este es un trastorno muy raro con menos de mil pacientes conocidos en el mundo, usted pudiera preguntarse cuántos pacientes exactamente son “graves” y cuántos no tienen “ningún síntoma”. Si bien la deficiencia congénita del factor XIII es poco frecuente, hay unos cuantos estudios “grandes” que han agrupado datos de muchos países para tratar de responder esa pregunta. En el Registro Internacional de Deficiencia del FXIII de 104 personas con deficiencia congénita del factor XIII, un poco más de la mitad tiene hemorragias importantes y la mayoría del resto tiene hemorragias moderadas o leves.


En otro estudio llevado a cabo por la Red Europea de Trastornos Hemorrágicos Infrecuentes (European Network of Rare Bleeding Disorders, EN-RBD), alrededor de la mitad de 42 pacientes con deficiencia congénita del factor XIII tenían síntomas importantes con hemorragias copiosas, pero un porcentaje más alto (casi 4 de cada 10) no tenía síntomas.


Las personas que tienen deficiencia congénita del factor XIII deben estar pendientes de estos signos y síntomas en las partes del cuerpo que se indican a continuación:

Síntomas de hemorragia en el cerebro

  • Somnolencia o desmayo
  • Dolor de cabeza o en el cuello
  • Náuseas y vómitos
  • Sensibilidad a la luz
  • Dificultad para caminar, con la coordinación o el equilibrio, o confusión o desorientación
  • Cambios en la personalidad, llanto, irritabilidad o cambios en el comportamiento
  • Cambio de tamaño de una de las pupilas
  • Habla arrastrada o dificultosa
  • Convulsiones

Síntomas de hemorragia en el estómago o el intestino

  • Vómitos negros y como almíbar, rojo brillante o de aspecto como borra de café
  • Malestar estomacal o náuseas
  • Heces rojizas o negruzcas
  • Dolor abdominal

Síntomas de hemorragia articular

  • Hinchazón, dolor, enrojecimiento, sensación de hormigueo o calor alrededor de una articulación
  • Incapacidad de enderezar o doblar una articulación normalmente
  • Aspecto tirante y brillante de la piel sobre la articulación

Síntomas de hemorragia muscular

  • Aspecto tirante y brillante de la piel
  • Hinchazón en una extremidad alrededor de los músculos
  • Debilidad, hormigueo o dolor en los brazos o las piernas
  • Puede ocurrir cambio de color que hace que la zona circundante se torne azulada

Síntomas de hemorragia en y alrededor de la médula espinal

  • Dificultad para orinar o defecar
  • Debilidad, hormigueo o dolor en los brazos o las piernas

Otros síntomas que reportar

  • Sangrado de la nariz, las encías o la boca
  • Hemorragia después de una operación
  • Susceptibilidad a los moretones
  • Sangrado menstrual abundante en las mujeres

¿Cómo se hace el diagnóstico?

La deficiencia congénita del factor XIII es difícil de diagnosticar. Las pruebas de coagulación sanguínea habituales no detectan la deficiencia y muchos laboratorios no cuentan con pruebas más especializadas que midan la cantidad de factor XIII en una muestra de sangre o qué tan bien funciona el factor XIII. La alta tasa de hemorragias en el nacimiento (cordón umbilical, circuncisión) usualmente lleva al médico a sospechar de un trastorno hemorrágico.

Se han elaborado directrices internacionales para ayudar al médico a diagnosticar la deficiencia congénita del factor XIII:

  • Pruebas de detección - Los resultados de las pruebas hemostáticas de detección habituales como el tiempo de protrombina (TP) y el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) son normales en la deficiencia congénita del factor XIII. La cifra de plaquetas (recuento de plaquetas) también es normal.
  • Prueba de solubilidad del coágulo - La evaluación de la estabilidad de un coágulo sanguíneo determinando cuánto tiempo le toma degradarse es una prueba común que puede hacerse en muchos laboratorios. Esto se llama prueba de solubilidad del coágulo (CSA, por sus siglas en inglés) y consiste en tomar el plasma de la sangre del paciente y mezclarlo con calcio y trombina para hacer un coágulo. En presencia del factor XIII, el coágulo es estable por 24 horas o más; en su ausencia, el coágulo se disuelve en minutos u horas. Los pacientes deben tener deficiencia grave (menos del 1-3% de actividad) para que la CSA tenga un resultado fuera de lo normal.
  • Actividad del factor XIII - Hay algunas pruebas que pueden medir los niveles de actividad del factor XIII en la sangre, entre ellas la más frecuente es la prueba de Berichrom. En ella se usa una reacción química para determinar la cantidad de factor XIII. Es bastante exacta para concentraciones del factor XIII por encima del 10 al 20%, pero es menos precisa para concentraciones bajas (debajo del 10%). La actividad normal del factor XIII es entre un 53% y un 221%.
  • Inmunoanálisis de proteínas - Hay pruebas que consisten en determinar la cantidad exacta de las proteínas A y B y, de estar ausentes, si al paciente con deficiencia congénita del factor XIII le falta la parte A o la parte B del factor XIII.
  • Genotipado - Los genes que codifican la parte A y la parte B del factor XIII (FXIIIA y FXIIIB) pueden examinarse mirando la composición genética exacta en sus genes específicos y determinando si las secuencias tienen anomalías. Esto también puede ofrecer cierta apreciación de si un paciente tiene un problema con la parte A o con la parte B del factor XIII.

¿Cómo se trata?

El tratamiento puede depender de la gravedad de la deficiencia congénita del factor XIII (qué tan bajo es el nivel de actividad del factor XIII), de si usted tiene síntomas hemorrágicos y qué tipo de hemorragias presenta, o de a qué tipo de procedimiento podría tener que someterse. Su profesional médico o el equipo del centro de tratamiento le dará recomendaciones concretas sobre los mejores métodos para cada situación.

Se han establecido algunas pautas generales para ayudar a los médicos a tratar a los pacientes con deficiencia congénita del factor XIII.

Tratamiento de reemplazo

En general, dado el riesgo de hemorragias en el cerebro, normalmente se recomienda administrar a los pacientes con deficiencia congénita grave del factor XIII tratamiento de reemplazo de rutina para prevenir las hemorragias; esto se conoce como profilaxis. Como el factor XIII dura mucho tiempo en la sangre, los pacientes solo necesitan una inyección del producto de factor XIII, por vía intravenosa, aproximadamente una vez al mes. El reemplazo puede hacerse con productos recombinantes o derivados de plasma que aumentan las concentraciones del factor XIII.

Recibir el tratamiento de reemplazo no significa que usted no tendrá una hemorragia si sufre un accidente o se somete a un procedimiento quirúrgico. Los traumatismos y las intervenciones quirúrgicas ocasionan hemorragias en personas sin deficiencia congénita del factor XIII. Según cuando ocurra un traumatismo o intervención quirúrgica con relación a cuándo se administró la última infusión, su médico podría recomendar que reciba otras infusiones de factor XIII. En varios estudios clínicos, las hemorragias que requirieron tratamiento adicional con factor XIII se presentaron aproximadamente una vez durante cada 7 a 10 años de tratamiento, y fueron más frecuentes en niños y adolescentes más jóvenes y activos.

Para hemorragias fuera de lo normal o excesivas asociadas a las menstruaciones en las mujeres, le podrían recomendar tratamiento hormonal. En las situaciones en las que el sangrado no se detiene rápidamente, o cuando se producen hemorragias más graves o un traumatismo, le podrían recomendar medicamentos orales (p. ej., antifibrinolíticos) y/o reemplazo de factor XIII para controlar la hemorragia.

Procedimientos quirúrgicos y dentales

Hay que planificar por adelantado los procedimientos quirúrgicos y dentales en los pacientes con deficiencia congénita del factor XIII. Su médico o el equipo del centro de tratamiento le ayudarán a decidir una estrategia para prevenir las hemorragias indeseadas durante el procedimiento y decidirán el manejo postoperatorio para asegurarse de que usted sane adecuadamente. Le podrían recomendar una combinación de estrategias locales, medicamentos y/o tratamiento de reemplazo con el factor XIII. También coordinarán con el dentista, el cirujano y el anestesiólogo. Dado el largo tiempo que el factor XIII se mantiene en la sangre, es posible que usted solo necesite una o dos infusiones de factor XIII.

Embarazo y Parto

Las mujeres con deficiencia congénita del factor XIII a menudo tienen dificultad para embarazarse y llevar el embarazo a término. Por tanto, es muy importante que las mujeres que quieran quedar embarazadas creen primero un plan con su médico o equipo del centro de tratamiento para decidir si necesitan algún tratamiento durante el embarazo, el parto o en caso de una hemorragia después del parto.

Precauciones

Las personas con trastornos hemorrágicos hereditarios no deben tomar aspirina, antiinflamatorios no esteroideos (como ibuprofeno y naproxeno) ni anticoagulantes, y deben evitar ciertos suplementos a base de hierbas que afectan la actividad de las plaquetas y, por tanto, pueden empeorar los síntomas hemorrágicos. Llame a su médico o al equipo del centro de tratamiento para preguntar sobre cualquier medicamento del que no esté seguro, para que puedan darle indicaciones antes de usarlo.

Complicaciones del tratamiento

Anticuerpos e inhibidores

Se le podría administrar tratamiento de reemplazo de factor XIII a los pacientes con deficiencia congénita del factor XIII. Dado que su cuerpo no tiene el factor XIII normal, pudiera no reconocer el tratamiento de reemplazo de factor XIII. Su cuerpo podría reaccionar y producir anticuerpos contra el tratamiento de reemplazo de factor XIII. Si los anticuerpos bloquean la actividad del factor XIII, se les llama inhibidores. La deficiencia congénita del factor XIII es muy poco frecuente y solo existen unos pocos casos en los que se ha encontrado anticuerpos de cualquier tipo.

Consejos para mantenerse sano

Elabore un plan de atención integral

Asegúrese de seguir las medidas de mantenimiento o preventivas que su médico ha planeado para usted. La deficiencia congénita del factor XIII puede ser una afección grave en algunos pacientes, pero puede manejarse adecuadamente con la atención y el apoyo oportunos. Incluso si tiene una deficiencia leve o moderada, debe crear un plan de atención que tome en cuenta un posible tratamiento asociado a los traumatismos o procedimientos dentales o quirúrgicos.

  • Sepa dónde puede recibir atención de emergencia y cómo ponerse en contacto con su centro de tratamiento para que le atiendan de inmediato.
  • Use una pulsera de alerta médica y también lleve con usted otra identificación médica de emergencia que indique su trastorno hemorrágico y el tratamiento recomendado. A los paramédicos no los entrenan para buscar en las billeteras ni carteras para ver si hay tarjetas de información médica. Cuando por fin lo hacen, normalmente es ya muy tarde. Usar una alerta médica es la mejor manera de informar a otra persona en caso de una emergencia cuando el paciente no puede hablar.
  • Mantenga una buena higiene dental para evitar la enfermedad de las encías que pudiera provocar sangrado.
  • Evite los antiinflamatorios (p. ej., aspirina, ibuprofeno, naproxeno) o suplementos a base de hierbas que afectan las plaquetas, a menos que su médico le indique usarlos.
  • Converse con su profesional médico acerca de las actividades que desea hacer y su participación en deportes, para determinar cuáles actividades son más adecuadas para usted. A diferentes edades, ciertas actividades presentan un mayor riesgo de hemorragias.
  • Mujeres: converse con su hematólogo y ginecoobstetra acerca de su sangrado menstrual y cualquier asunto relacionado con un embarazo o parto planificados.

Comparta su experiencia con la deficiencia congénita del factor XIII

Como es poco frecuente, a menudo la la deficiencia congénita del factor XIII no se diagnostica. Y, a diferencia de otros trastornos hemorrágicos infrecuentes, no se dispone de mucha información para ayudar a las personas con deficiencia congénita del factor XIII a comprender su enfermedad. Probablemente es más difícil también porque las personas que reciben tratamiento de reemplazo de rutina pudieran no presentar una hemorragia que requiriera tratamiento durante muchos años, por lo que quizás no se les ocurra buscar ayuda hasta que tienen que someterse a una intervención quirúrgica o quieren embarazarse.

Una vez que usted adquiera un mejor conocimiento y más experiencia, tendrá la oportunidad de convertirse en un intercesor para usted mismo y para otros. Si conoce familiares, amigos o familias en su localidad o región que tengan deficiencia congénita del factor XIII, es importante que comparta lo que sabe con ellos, así como con su HTC local. Hacer eso ayudará a construir una comunidad más sólida de personas con deficiencia congénita del factor XIII.